Teorie her zvyšuje šanci na přežití metastatické rakoviny

Rakovinné buňky nejsou všechny stejné. Mohou spolu spolupracovat, ale i proti sobě bojovat. I proto lze při léčbě rakoviny využívat principů teorie her, vysvětluje matematička Kateřina Staňková. Na uvedení poznatků do praxe spolupracuje absolventka VŠB – Technické univerzity Ostrava a výzkumnice z nizozemské Maastricht University i s Moffitt Cancer Center na Floridě, kde existuje jediné oddělení integrované matematické onkologie na světě.

Původně chtěla studovat teoretickou matematiku v Praze. Ale rodiče ji nechtěli pustit, přáli si, aby zůstala doma, v Ostravě. Tak šla studovat aplikovanou matematiku na zdejší technickou univerzitu. Dnes je za to hodně ráda. „Nejvíce mě pak bavila poslední část studia, kdy jsem začala pracovat s profesorem Zdeňkem Dostálem na Katedře aplikované matematiky a poprvé jsem si přičichla k možnosti výzkumné činnosti v oboru,“ popisuje Kateřina Staňková.

Věnujete se teoreticky i pedagogicky teorii her, co to vlastně je?
Klasická teorie her se zabývá situacemi, kdy spolu jednáme, každý z nás má nějaký cíl a možnosti, jak ho dosáhnout. Cíl jednoho ale závisí i na tom, co udělají ostatní. Toto všechno se dá matematicky popsat, a pak se řeší, co je pro zúčastněné strany nejlepší v dané situaci udělat. Pod pojmem klasická teorie her si můžeme představit například vězňovo dilema. V příkladu figurují dva vězni, každý v jiné místnosti, kteří dostanou následující možnosti: Když ty se přiznáš a on se nepřizná, dostaneš třináct let a on nic. Když se oba dva přiznáte, dostanete dva roky. A když se ani jeden z vás nepřizná, dostanete oba devět let. Pokud se vězni podá celá situace správně, v podstatě ho můžeme donutit k přiznání. Tím, že vězeň neví, co ten druhý člověk udělá, automaticky počítá s tím, že ten druhý udělá jedině to, co je nejlepší právě pro něj, a tento předpoklad vede k jejich přiznání. Samozřejmě ne vždy je to tak jednoduché.

Je tu ještě dynamická teorie her, ta řeší situace, které se mění v čase. Já i ostatní můžu svá rozhodnutí měnit, přičemž situace, ve které se nacházíme, se taky mění... A cíl mě i ostatních může přitom záviset na rozhodnutích všech i všech těch různých situacích. Dynamická teorie her potom zkoumá, co budou nejlepší strategie pro všechny zúčastněné, jaké jsou jejich vlastnosti, a co to znamená pro systém, který zkoumám.

Jak to všechno souvisí s onkologickým onemocněním?
Do kategorie dynamických patří také evoluční teorie her. Ta popisuje matematicky chování živých organismů, je to v podstatě matematické vyjádření Darwinovy teorie přirozeného výběru. Rakovinné buňky nejsou všechny stejné, existují jich různé druhy. Ty spolu na jedné straně bojují, ale na straně druhé spolupracují. Například spolu mohou bojovat o cukr a další živiny, které procházejí krví, a spolupracovat ve společném boji proti imunitnímu systému. A evoluční teorie her popisuje, jakým způsobem organismus reaguje na to, co mu vlastně děláme nebo na to, jak jednají ostatní organismy a jak se přizpůsobí, aby přežil.

Kdo v tomto případě vyhrává?
Právě u malých organismů a buněk je vítězem vždy ten, kdo se nejrychleji rozmnožuje, kdo má nejvíc potomků. Jde o to, že pokud získají nějakou vlastnost, která jim pomůže se rychleji množit, tak právě tato vlastnost se v populaci rozšíří. Pokud by měla mateřská buňka vlastnost, která má opačný účinek, tak tato vlastnost v populaci nezůstane. Ukázat si to můžeme na příkladu metastatického typu rakoviny, konkrétněji u pacientů, kteří trpí rakovinou prostaty. Prostata jim sice už byla odebrána, ale rakovina se jim už rozšířila do kostí v rámci metastází. Zpravidla jim zbývá už jen pár měsíců života. Klasická léčba se snaží z krve odstranit veškerý testosteron. To proto, že původně všechny buňky v prostatě (zdravé i rakovinné) se přizpůsobily životu v prostatě a potřebují testosteron k životu. Proto lékaři věřili, že když odstraní veškerý testosteron, zabijí všechny buňky, které ho potřebují – a tedy i ty metastatické rakovinné buňky v kostech.

Ale tipuji, že to bohužel nefunguje...
Právě. Rakovinné buňky velice rychle reagují na tuto léčbu a mutují do buněk, které testosteron produkují. Takže teď bychom měli nasadit léčbu, která zabije buňky produkující testosteron. Tato léčba je velmi toxická, často se s ní musí přestat kvůli vedlejším účinkům. Ale bohužel, právě díky této léčbě se pak rakovinové buňky „naučí“ žít bez testosteronu, tedy mutují do typu buněk, které testosteron nepotřebují. My dokážeme matematicky vysvětlit, proč tomu tak je.

Jak by byla výše uvedená situace popsána skrze teorii her?
Vyberu si jeden lék, například lupron (chemická kastrace), s myšlenkou, že zabiju všechny buňky a aplikuji ho v maximální tolerovatelné dávce. Jedná se o takové množství, které vás ještě nezabije. Často se stává, a o tom lékaři moc nemluví, že pacient umře ne na rakovinu, ale na následky toxicity daného léku. Z modelu teorie her vyplývá, že pokud se mi nepodaří je všechny zabít, pak trénuju toho největšího nepřítele, kterého mohu mít. Podle protokolu, který se používá u metastatických rakovin, lékař aplikuje pořád to samé léčivo v největší možné dávce, dokud nezjistí, že nádory začaly znovu růst. Ale rakovinné buňky se neustále přizpůsobují tomu, co jim děláme a stávají se odolnými. Tím si trénujeme systém, který nedokážeme ovládat, protože zabijeme všechny buňky, které na léčbu reagují a zůstanou jen ty ostatní. Prvně použité léčivo už nemůžeme aplikovat, proto použijeme další. To už pak znovu také nemůžeme použít, protože si buňky vytvořily odolnost i vůči němu. A v určitém bodě dojdeme do situace, kdy už nemáme žádné další možnosti a skončíme u boje s rakovinou, která má odolné buňky proti všemu, co na ně můžeme použít. Pomocí matematiky se teď snažíme přesvědčit onkology, radiology a ostatní doktory, že toto není správná cesta.

Už jste získali ohlasy?
Nedávno nám vyšel článek v JAMA Oncology, velmi tradičním časopisu pro onkology a praktikující lékaře. Byli jsme dost překvapení, že nás začali poslouchat.

Spolupracujete na výzkumu s Moffitt Cancer Center na Floridě. Proč zrovna s nimi?
Toto centrum je jediné na světě, které má oddělení integrované matematické onkologie. Poslouchají matematiky a snaží se aplikovat v rámci klinických testů naše zkoumání do praxe. A toto centrum jako první nasadilo klinicky test s rakovinou prostaty podle teorie her.

Jak probíhá takový klinický test?
Když je pacient zařazen do klinického testu, změří se PSA, antigen, který ukazuje, kolik rakoviny v těle má. A standardní agresivní léčba, která má za úkol zabít buňky produkující testosteron, se nasadí jen do té doby, než PSA poklesne na polovinu vstupní hodnoty. Pak se přestane léčit a čeká se, až rakovina „doroste“ zpět, a pak se nasadí léčba znovu. Drtivá většina pacientů, kteří podstoupí tuto léčbu, je naživu i po třech letech, což znamená, že žijí už teď zhruba třikrát déle, než se čekalo. Totiž odolnost vůči léčivu buňky něco stojí: buňky, které si vyvinuly odolnost vůči léčivu, se rozmnožují bez léčiva pomaleji než buňky, co odolnost nemají. Systém tak bojuje sám proti sobě: při aplikaci léčby vítězí ty buňky odolné a bez léčby ty ostatní.

Stanovili jste si na začátku testů nějaký cíl?
Věděli jsme, že metastatickou rakovinu nedokážeme vyléčit, že se standardní léčbou nádory dříve či později přestanou na léčbu reagovat. Ale chtěli jsme přijít na způsob, jak z této nemoci udělat chronické onemocnění, podobně jako se to stalo u HIV. Taky jsme museli vymyslet, jak rakovinu překvapit. Každý z pacientů má jiné složení nádorů, a tudíž léčíme každého jinak v tom smyslu, že někteří mají léčbu každé tři měsíce, jiní každého půl roku, někteří jednou za rok.

Jak chcete postupovat do budoucna?
Momentálně otevíráme klinické testy, ve kterých testujeme podávání více medikamentů zároveň. Pak se také budeme snažit vyřešit problém pacientů s rakovinou štítné žlázy. Pokud je rakovina štítné žlázy nemetastatická, dá se snadno operovat a jen malé procento lidí dojde do fáze metastází. Ale když už se tak stane, pacienti většinou zemřou během roku. My se chceme pokusit takovou prognózu zvrátit. Dále budeme zapojovat do evoluční léčby také chemoterapii a budeme zjišťovat, kdy je nejlepší ji nasadit. Cítíme, že asi nebude nejšťastnější volbou nasadit chemoterapii až na konci, když už nemám žádné jiné možnosti. Až když budeme na sto procent vědět, jak rakovina funguje a jak ji kontrolovat, tak můžeme postoupit na další úroveň. V následujícím kroku ji snad budeme umět úplně zabít. Ale toho ještě schopní nejsme. Proto nemá smysl zkoušet zabít všechny rakovinné buňky, když víme, že tohle nikdy u pacientů s metastatickou rakovinou nefunguje.

Věnují se použití teorie her v léčbě rakoviny další odborná pracoviště?
Kromě výše zmíněného Moffittu vím, že se problematice věnuje univerzitní nemocnice John Hopkins Medicine a odborníci z Mayo Clinic, a americké nemocnice v síti ORIEN. Takže se na to obecně zaměřují spíše američtí odborníci, do Evropy se to dostává celkem pomalu, kde jsme zatím u pokusů na buněčných kulturách mimo lidský organismus.

Měla jste možnost zavítat do centra na Floridě?
Ano, a to díky grantu Evropské unie. Ten umožňuje spolupráci evropských institutů s instituty v Americe a Kanadě. Od roku 2016 tak mohu nejen já, ale také mí Ph.D. studenti jezdit pravidelně do Moffittu. Tam je hned vedle výzkumného centra nemocnice. Takže člověk ty pacienty i vidí. Na jedné straně je to depresivní, ale na druhé straně vidíme smysl své práce. Vědět, že jsme pacientům schopni pomoct, je úžasné.

V listopadu jsem byla v Moffittu taky v rámci soutěže, kterou organizuje oddělení Integrated Mathematical Oncology. Postaví se týmy, které jsou složeny z matematiků, onkologů, radiologů a dalších. V neděli se zadají témata a týmy pak mají pět dní na to, aby zpracovaly model řešení problému. V pátek se pak celá soutěž vyhodnotí a vybere se vítězný tým. A letos jsem se poprvé zúčastnila a vedla jeden z týmů. A vyhráli jsme! Získali jsme tak 50 000 dolarů na pokračování modelování léčby metastatické rakoviny štítné žlázy.

Jste absolventkou oboru Aplikovaná matematika VŠB – Technické univerzity Ostrava. Jak vzpomínáte na svá studia?
Musím na sebe prozradit, že jsem na začátku nebyla úplně ideálním studentem (směje se). Na střední škole jsem měla pořád vyznamenání a ani jsem se nemusela moc snažit. Když jsem pak přišla na vysokou školu, nevěděla jsem, jak se učit. Na jedné z prvních zkoušek z matematiky, tuším z předmětu Funkcionální Analýza, jsem dokonce dostala za tři (a to jsem byla ráda)! Kdo mi v té chvíli pomohl, byl vyučující tohoto předmětu, profesor Jiří Bouchala, který mi vlastně nastavil zrcadlo a pomohl mi tím uvědomit si, že to se mnou není až tak dobré, jak si sama myslím. Díky němu jsem se začala o obor zajímat víc do hloubky a zjišťovat podstatu věci. Panu profesorovi patří mé díky a také omluva za to, jak špatný student jsem na začátku byla. Ale pak už to snad bylo o trochu lepší. (směje se)

Doktorské studium jste absolvovala v Delftu, proč tam?
Do Delftu jsem jela původně jen na tři měsíce v rámci programu Erasmus+, když jsem psala diplomovou práci. Pracovala jsem na konvexní optimalizaci, kterou v Nizozemí řešili jinými algoritmy než my s profesorem Dostálem. Plná sebevědomí, že už to všechno znám, a s velmi špatnou angličtinou jsem napochodovala do kanceláře uznávaného profesora s tím, že to v Ostravě umíme prostě lépe. K mému údivu se nevyděsil, ale začal se mnou debatovat. Doporučil mi magisterský kurz, který učil, abych pochopila, co vlastně dělají. Ale byl v holandštině... Jediné, co bylo anglicky, byly slidy v prezentaci. Ale ze zkoušky jsem dostala snad jako jediná ze skupiny deset bodů z deseti, protože jsem tomu tématu chtěla rozumět.

Po absolvování kurzu mi pedagog řekl, že bych si měla jít o tomto tématu popovídat ještě s dalším člověkem na univerzitě, který se zabývá teorií her. Tomu mě vlastně doporučil jako kandidáta na Ph.D. studium, i když to jsem tehdy nevěděla! (směje se) Bavili jsme se o tom, co dělá on, co dělám já a o Teorii her. Na konci našeho setkání mi pozici Ph.D. studia nabídl. A protože mi Delft učaroval stejně jako teorie her, souhlasila jsem.

Jaké bylo studovat doktorát na univerzitě v Nizozemí?
Byla to silná zkušenost. Hned na začátku mi můj školitel oznámil, že brzy pojede na dva měsíce pryč a že nemá kdo vést jeho magisterské studenty. Tudíž že je povedu já. Hrozně jsem se bála, že když se problematiku dostatečně nenaučím, tak toho nebudu schopná. Byl to od něj skvělý tah, protože jsem se díky tomu všechno naučila hrozně rychle. Při studiu jsem potkala svého partnera, který je teď profesorem v Delftu, takže jsem v Nizozemí zůstala trochu déle, než jsem si původně myslela…

Proč jste se vlastně rozhodla zaměřit se právě na léčbu rakoviny?
V rámci Ph.D. studia jsem se zaměřila na Stackelbergovy hry. Heinrich Freiherr von Stackelberg byl německý matematik a ekonom, kterého zajímaly situace, kdy může jeden z hráčů ovlivnit mnohem více ty ostatní než naopak. Následně jsem aplikovala Skackelbergovy hry na systém mýtného v Nizozemí. Když vím, jak se řidiči rozhodují a kudy jezdí, tak vím, jakým způsobem mám nasadit mýtné brány na cestách, abych dostala co nejvíce peněz nebo zlepšila plynulost provozu.

Postupně jsem se z této problematiky dostala k biologii a začaly mě zajímat mechanismy odolnosti u rostlin. Například u jabloní jsou velkým problémem škůdci, kteří požírají jejich listy. A co udělali zahradníci? Nalili na ně všechny možné chemikálie v největším možném množství, které měli k dispozici. A došlo k tomu, že byl určitý druh škůdce deklarovaný odolným vůči všemu. Pracovala jsem na tom společně s profesorem Mauricem Sabelisem, který se stal mým velmi blízkým kamarádem. Po třech letech však umřel na rakovinu. Bylo pro mě těžké se s tím vyrovnat. Ale protože jsem se zabývala evoluční teorií, napadlo mě, že by bylo dobré teorii her využít i v oblasti rakoviny.

Musela jste se asi začít hodně zajímat o biologii...
Člověk potřebuje pracovat v multidisciplinárním týmu. Například na článku o evoluční terapii se mnou spolupracoval biolog, radiolog a taky onkolog, který měl na starost přímo ten klinický test. Určitě musím rozumět základním principům, ale do určité míry na tom budu stejně jako malé dítě, v porovnání s odborníky, kteří se rakovinou zabývají každý den.

Jak vnímáte jako absolventka české univerzity rozdíly ve vzdělávání mezi Českem a Nizozemím?
Vzdělávání na vysokých školách v České republice je pořád hodně zaměřené na individuálního studenta. Aby on věděl co nejvíc. A taky jde o víc. Když člověk nezvládne dvakrát zapsaný předmět, tak ho vyhodí. Univerzita v Maastrichtu se nesoustřeďuje tolik na memorování znalostí jako na jejich aplikaci. Studenti spolupracují na projektech, ve kterých uplatňují své znalosti. Na VŠB-TUO už tento druh výuky probíhá také, ale není tak rozšířený. Já po svých studentech nechci, aby si zapamatovali všechny vzorečky, ty jim poskytnu. Ale chci, aby je uměli správně použít.

Máte s partnerem dvě děti. Jak se dá skloubit péče o děti a výchova s časově náročnou prací?
V Nizozemí se většinou oba rodiče podílejí na výchově dětí. Každý má alespoň jeden takzvaný mama dag a papa dag, tedy čas, kdy je s dětmi doma matka, a dny, kdy je s dětmi otec. Je to docela náročné, ale zvládáme to.